Orsaker till syndromet

1999 identifierade två forskargrupper i USA ett samband mellan Rett syndrom och mutationer på MECP2-genen, dvs. förändringar i ett arvsanlag (en gen). Genen är belägen längst ut på X-kromosomens långa arm (locus Xq28) och har beteckningen MECP2. Den styr bildningen av (kodar för) ett methyl-CpG-bindande protein (MECP2), som har till uppgift att reglera ett antal andra gener av betydelse för utveckling och funktion av nervceller. MECP2-genen kan både stänga av och sätta igång andra geners funktion. Idag är omkring 300 olika mutationer på MECP2-genen kända, som kan kopplas till Rett syndrom. Det har på senare tid visat sig att mutationer i MECP2-genen kan påverka funktionen hos närmare 2 600 andra gener och omfatta ett bredare symtompanorama än det som ses vid Rett syndrom.

Det har också upptäckts en mutation som kan skapa en extra kopia av MECP2-genen. Mängden protein i cellen fördubblas då och ger upphov till MECP2-duplikationssyndromet, som huvudsakligen förekommer hos pojkar. Det är ännu inte känt varför det kan ge lika svåra symtom att ha för mycket som för lite MECP2-protein. Inte heller varför enstaka andra mutationer kan vara kopplade till den kliniska syndrombilden.

Mutationerna medför att MECP2-proteinet inte kan fullgöra sina uppgifter: Nervcellernas utskott (axon och dendriter) växer inte till och förgrenar sig normalt, utan kopplingarna mellan nervcellerna (synapserna) blir få och nervcellerna ligger tätare än normalt. På grund av hjärnans mognadsprocesser är nervcellerna i hjärnstammen tidigt engagerade. Hjärnstammen spelar en viktig roll i att organisera den tidiga mognaden i hjärnbarken (cortex), därför påverkar en tidig affektion av hjärnstammen hela hjärnans mognad och utveckling. Huvudets tillväxttakt och hjärnans mognad förlångsammas och barnet kommer att ha tillgång till mycket omogen ”utrustning” under sin fortsatta utveckling.

Kliniska tecknen på Rett syndrom kan även kopplas till en annan mutation på X-kromosomen. Den benämns CDKL5. Det som är karaktäristiskt för dem med mutationer i CDKL5-genen är att de utvecklat kramper mycket tidigt under det första levnadsåret.